乳酸是糖酵解的最終產物，作為碳源和信號分子，為腫瘤發(fā)展提供代謝、微環(huán)境和免疫基礎。

最近，乳酸被重新定義為表觀遺傳學的標志，通過組蛋白修飾實現免疫重塑和腫瘤進展。然而，

大多數非表觀遺傳蛋白的乳酸化及其功能尚未被充分研究。

先天免疫系統通過多個模塊組成的信號級聯反應來響應入侵或細胞損傷。乳酸通過直接與MAVS結合抑制RLR信號轉導，

但乳酸對先天免疫反應的胞質DNA感應的影響尚不清楚。cGAS被鑒定為感知胞質DNA并觸發(fā)先天免疫反應的關鍵酶，

其活性和蛋白穩(wěn)定性受翻譯后修飾的調節(jié)。

泛素-蛋白酶體系統（UPS）是蛋白質降解的主要途徑，但存在泛素非依賴性蛋白酶體降解（UbInPD）。

UbInPD底物的特征和分子機制尚未wan全明確。

本研究發(fā)現，乳酸通過促進cGAS的K21乳酸化，使其被蛋白酶體亞基PSMA4捕獲并降解，這一過程獨立于泛素。

此外，乳酸還通過促進PIK3CB的K415乳酸化，抑制ULK1介導的PSMA4 S188磷酸化，從而影響PSMA4與cGAS的結合

及cGAS的降解。這些機制共同促進了腫瘤生長，并與肺腺癌的預后相關。本項研究揭示了cGAS降解的新機制，

并為癌癥治療提供了潛在的分子靶點。

乳酸化乳酸化協調 cGAS 的泛素非依賴性降解并促進腫瘤生長

結論1 乳酸誘導cGAS降解，獨立于泛素。

研究發(fā)現，MCT1是乳酸轉運的關鍵蛋白，敲除MCT1可顯著減輕LLC條件培養(yǎng)基誘導的cGAS降解。抑制或敲低LDHA

（如使用FX11）可升高cGAS表達，并增強HSV感染時的干擾素產生。葡萄糖剝奪或2-DG處理促進cGAS表達，

而缺氧則抑制其表達。機制上，乳酸通過蛋白酶體途徑降解cGAS，而非溶酶體途徑。阻斷蛋白酶體可wan全逆轉乳酸誘導

的cGAS降解，表明乳酸通過蛋白酶體途徑調控cGAS穩(wěn)定性。

圖1 乳酸破壞cGAS穩(wěn)定性

結論2 cGAS 的K21位點乳酸化修飾促進cGAS降解。

研究發(fā)現，乳酸通過促進cGAS的非泛素依賴性蛋白酶體降解來抑制干擾素的產生。質譜分析顯示，乳酸調節(jié)了cGAS

與PSMA4和NQO1的相互作用。乳酸促進PSMA4與cGAS結合，而敲除PSMA4會阻斷乳酸誘導的cGAS降解。此外，

cGAS在K21位點發(fā)生乳酸化修飾，K21R突變體（將K21突變?yōu)榫彼幔╋@著抑制了乳酸誘導的cGAS降解，并增強了

cGAS的蛋白穩(wěn)定性。

圖2 cGAS 的K21位點乳酸化修飾促進cGAS降解

結論3 PSMA4 Ser188位點的磷酸化穩(wěn)定cGAS。

研究發(fā)現，PSMA4 pS188對cGAS穩(wěn)定性有重要影響。構建PSMA4的rS188D突變體可穩(wěn)定cGAS蛋白，

而rS188A突變則加速乳酸誘導的cGAS降解。乳酸化cGAS與PSMA4直接結合，但這種結合受到PSMA4 pS188的調控。

具體而言，PSMA4 pS188通過影響cGAS與PSMA4的相互作用來穩(wěn)定cGAS，維持干擾素生成。

圖3 PSMA4 pS188 穩(wěn)定 cGAS

結論4 PIK3CB K415la位點的乳酸化穩(wěn)定cGAS。

研究發(fā)現，乳酸通過調控PIK3CB的K415la修飾影響其與P85β的相互作用，從而激活PI3K信號。乳酸或缺氧可增強

PIK3CB的K415la修飾，破壞PIK3CB與P85β的結合，促進PIP3生成，進而影響PSMA4與cGAS的相互作用及其pS188水平。

K415R突變可穩(wěn)定PIK3CB-P85β復合物，抑制乳酸誘導的cGAS降解，并促進干擾素生成。此外，PIK3CB的K415R

突變阻斷了乳酸對PSMA4與cGAS相互作用的影響。這些結果表明，PIK3CB K415la在調控cGAS穩(wěn)定性和免疫反應

中發(fā)揮重要作用。

圖4 PIK3CB K415的乳酸化促進 cGAS 降解

結論5 乳酸-cGAS軸線促進腫瘤生長

研究發(fā)現，cGAS K21la在腫瘤生長中具有重要作用。實驗中，將cGAS的野生型（WT）和K21R突變體重組到腫瘤細胞中，

發(fā)現K21R突變體細胞的活力顯著降低，且cGAS表達下降被阻斷。LDHA抑制劑FX11可誘導cGAS表達，減少乳酸生成，

并抑制腫瘤生長。體內實驗表明，cGAS K21R顯著抑制腫瘤生長，降低腫瘤重量，提高cGAS表達和CD8+ T細胞浸潤。

PSMA4的rS188D突變抑制腫瘤生長，而rS188A則促進生長。PIK3CB的rK309R突變也抑制腫瘤生長，

提高cGAS水平和CD8+ T細胞浸潤。cGAS或Sting的缺失使腫瘤對FX11失去敏感性。這些結果表明，cGAS K21la與腫瘤生長相關，

并在針對乳酸生成的藥物的抗腫瘤效果中起關鍵作用。

圖5 乳酸-cGAS軸線促進腫瘤生長